因為瘟疫而迎來了持續大半年的休戰，曹操忙著為子孫鋪平道路；劉備也趁著張飛在宕渠大敗張郃的聲勢趕緊穩定益州的內部形勢，平復各派系之間的矛盾；孫權則因為魯肅的驟然離世開始調整對外策略。
魯肅還在世的時候，呂蒙就曾秘密對孫權進言道：“如果現今讓征虜將軍孫皎據守南郡，潘璋進駐白帝，由蔣欽帶領一萬人的機動部隊，沿長江上下巡察，敵人出現在哪里就奔赴哪里，而微臣我則為主公向前占據襄陽。像這樣進行布置，還擔憂曹操什么呢?還依賴關羽什么呢?再說關羽他們君臣，依仗其狡詐和力量，處處反復無常，怎么能將他們當作真心的好朋友啊!現今關羽之所以沒有立即向東侵犯我們的轄境，原因就在于主公您無比圣明，我們這些將領還在世啊。如今不趁我們強壯時打他們的注意，一旦我們死了，要想在施展力量，還可能嗎？”
此時的孫權還是聽信魯肅的，還想攻破合肥之后進去徐州，于是反復和呂蒙說起攻取徐州的意圖。
呂蒙回答說：“如今曹操在黃河以北，安撫平定了幽州、冀州，沒有空暇顧及東面，徐州境內防守的兵士所說力量微不足道，只要去進攻，自然可以攻克。然而徐州的地勢，只通陸路，是驍勇騎兵馳騁的地方，至尊您今日得到徐州，十天內曹操就會來爭奪，雖說用七八萬人來堅守它，還是值得憂慮的。不如攻取關羽，占據全部長江流域，形勢就會更加壯大。”
因為連續攻打合肥而不得，孫權對合肥已經有了心理陰影，加上魯肅也去世了，于是認為這建議更為切實可行。
于是他便任命呂蒙為虎威將軍，代替魯肅為都督，西駐陸口，原來魯肅所部人馬萬余全都歸呂蒙指揮，同時孫權任命呂蒙為漢昌太守，增食下雋、劉陽、漢昌、州陵。
此后，呂蒙表面上對關羽極為友好和殷勤，實際上卻一直在暗中籌劃尋找合適的下手時機。
同年，法正向劉備獻計，認為曹操一舉降伏張魯，卻未繼續進攻益州，而留下夏侯淵、張郃駐守漢中，一定是內部動亂，而夏侯淵、張郃的才能不足以守住漢中，應該立即發兵奪取漢中。
并且他告訴劉備奪取漢中的意義:上，可以討伐國賊，尊崇漢室；中，可以蠶食雍、涼二州，開拓國境；下，可以固守要害，是持久的戰略。
劉備采納了法正的意見，于是率領諸將北上進攻漢中，持續近兩年之久的“漢中大戰”，序幕就此拉開。
一方面，劉備派巴西太守兼征虜將軍張飛、平西將軍馬超率吳蘭、雷銅、任夔等將領先期出發，沿沮水進攻下辯，意圖搶占武都郡，阻擋關中的曹軍主力。
夏侯淵見蜀軍北上，急忙向曹操求援，曹操立馬命都護將軍曹洪為主帥，，率侍中辛毗、騎都尉曹休、偏將軍曹真以及雍州刺史張既等人火速馳援漢中。
臨出征前，曹操將虎豹騎的指揮權交給了曹休，并對他說：“你雖名為參軍，但其實就是這支軍隊的主帥。”
曹洪是曹休的親叔，又自知能力不濟，得知此令后，便把軍中事務全都委托給曹休了負責，但是這一點，身為蜀軍的主帥張飛卻并不清楚。
當曹軍進入散關道時，下辯已被蜀軍攻占，且馬超利用自己在蠻族中的威望，成功策反了武都郡的氐族首領雷定，使他率七個部落共萬余人歸附了劉備，一時間蜀軍聲威大震。