明武宗駕崩后，明孝宗之侄、興獻王之子朱厚熜入嗣大統，是為世宗。
登基前后，因時任內閣首輔楊廷和、禮部尚書毛澄等權臣引宋濮安事強令世宗皇帝尊親生父母為皇叔父母，導致大禮議之爭。
最終世宗掃滅宦官和權臣勢力，總攬朝綱。
1534年后，世宗即不視朝。
世宗信奉道教，信用方士，在宮中日夜祈禱。
先是將道士邵元節入京，封為真人及禮部尚書。
邵死后又大寵方士陶仲文。
1542年十月，乾清宮發生壬寅宮變。
此事后，直至世宗駕崩前一晚，世宗遷離大內移居西內。
嘉靖一朝，國家外患不斷。
北方韃靼趁明朝衰弱而入據河套。
1550年，韃靼首領俺答進犯大同，宣大總兵仇鸞重金收買俺答，讓其轉向其他目標。
結果俺答轉而直攻北京，在北京城郊大肆搶掠后西去，明朝軍隊在追擊過程中戰敗，此為庚戌之變。
東南沿海由日本浪人與中國海盜組成的倭寇與沿海居民合作走私，先并且后襲擾山東、浙江、福建與廣東等地區。
戚繼光與俞大猷平定浙閩粵等地的倭寇，為隆慶開關奠定基礎。
另葡萄牙人于1557年移民澳門，但及至明亡，葡萄牙人及澳門始終為廣東布政司香山縣管轄。
1566年，明世宗去世，裕王朱載坖即位，即明穆宗，年號隆慶，翌年為隆慶元年。
明穆宗即位后啟用在藩邸的老師高拱、張居正。
隆慶初年，位處執政之首的世宗舊臣徐階策動朝官彈劾高拱，高拱辭官回鄉。
高拱亦不甘示弱，一年后策動朝官彈劾徐階。徐階也被迫正式退休。
朝廷的實際政務漸漸落到了張居正的手上。
隆慶末年，高拱回朝出任內閣首輔。
隆慶朝名臣名將薈萃，陸上與蒙古達成和議，史稱俺答封貢；海上開放民間貿易，史稱隆慶開關。
因為這兩項措施，明朝又重現中興氣象，史稱隆慶新政。
1572年，明穆宗因中風突然駕崩，年僅九歲的皇太子朱翊鈞繼位，改元萬歷。
由于年幼由太后攝政，重臣高拱因與太后信任的宦官馮保對抗而被罷官，張居正則得到馮保的鼎力支持。
張居正輔政十年，推行改革，在內政方面，推行考成法，裁撤政府機構中的冗官冗員，整頓郵傳和銓政。經濟上，清丈全國土地，抑制豪強地主，改革賦役制度，推行一條鞭法，減輕農民負擔。
軍事上，加強武備整頓，平定西南騷亂，重用抗倭名將戚繼光總督薊、昌、保三鎮練兵鎮守長城，使邊境安然。
張居正還啟用潘季馴治理黃河，變水患為水利。
同時張居正嚴懲貪官污吏，裁汰冗員。
張居正整頓朝正，改革體制，史稱萬歷中興。
1577年秋，張居正父親去世，按常理他需要丁憂，但張居正以為改革事業未竟，不愿丁憂。
他的政敵借此大做文章，史稱奪情之爭。
最后在明神宗和兩太后的力挺下張居正被奪情起復，使得其改革并未被中斷。
但是，這成為了他的政敵之借口。
同時張居正利用職權讓親子通過科舉進入翰林院。
張居正死后被反對改革的政敵清算。
張府家屬被囚禁于內，餓死十余口，生前官爵也被剝奪。