熙寧三年，王安石任同中書門下平章事，位同宰相。他在全國范圍內推行新法，開始大規模的改革運動。所行新法在財政方面有均輸法、青苗法、市易法、免役法、方田均稅法、農田水利法；在軍事方面有置將法、保甲法、保馬法等。
熙寧四年，王安
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石頒布改革科舉制度法令，廢除詩賦詞章取士的舊制，恢復以春秋，三傳明經取士。同年秋，實行太學三舍法制度。
變法伊始，王安石對神宗提出奸佞之論，建議神宗要辨別小人并加以懲處。新法頒布后，王安石擢拔呂惠卿、章惇、蔡確等多人，參與變法的實施。
王安石變法的目的在于富國強兵，借以扭轉北宋積貧積弱的局勢。然而變法觸犯了保守派的利益，遭到保守派的反對。法令頒行不足一年，圍繞變法，擁護與反對兩派就展開了激烈的論辯及斗爭。
御史中丞呂誨控訴王安石變法十大過失，神宗貶為地方官，王安石舉薦呂公著代替其職。韓琦上疏規勸神宗停止青苗法，在反對派的巨大壓力下，神宗打算同意，執政曾公亮、陳升之等乘機附和，王安石雖多方辯駁，神宗仍然認為應聽取各方面的建議。隨后，王安石稱病在家，繼而請求辭官歸隱。韓絳等規勸，神宗挽留王安石，王安石遂陳數朝廷內外諸官互相依附勾結的情況，進言神宗要不畏流俗，心懷天下。
御史劉述、劉琦、錢顗、孫昌齡、王子韶、程顥、張戩、陳襄、陳薦、謝景溫、楊繪、劉摯，諫官范純仁、李常、孫覺、胡宗愈都因為與王安石意見不合，相繼離開朝廷。王安石很快提升秀州推官李定任御史。知制誥宋敏求、李大臨，御史林旦、薛昌朝、范育彈劾李定違背孝道，皆被罷出朝廷。其后，呂惠卿因父親去世離開朝廷，王安石便對曾布委以重任，對他非常信任。
熙寧三年，司馬光三次寫信給王安石，列舉實施新法弊端，要求王安石廢棄新法，恢復舊制。王安石回信對司馬光的指責逐一反駁，并批評士大夫階層的因循守舊，表明堅持變法的決心。隨后神宗欲起用司馬光任樞密副使，司馬光趁機復議廢止新法，神宗沒答應，司馬光遂辭職離京。
熙寧四年，開封百姓為逃避保甲，出現自斷手腕現象，知府韓維報告朝廷。王安石認為施行新政，士大夫尚且爭議紛紛，百姓更容易受到蠱惑。神宗則認為應聽取百姓之言。
熙寧七年春，天下大旱，饑民流離失所，群臣訴說免行錢之害，神宗滿面愁容，欲罷除不好的法令。王安石認為天災即使堯舜時代也無法避免，派人治理即可。監安上門鄭俠反對變法，繪制流民旱災困苦圖獻給神宗，并上疏論新法過失，力諫罷相王安石。43
同年四月，曹太皇太后慈圣皇后、高太后宣仁皇后高滔滔亦向神宗哭訴“王安石亂天下”。神宗對變法也產生了懷疑，罷免了王安石的宰相職務，改任觀文殿大學士、知江寧府，從禮部侍郎超九轉而徑授吏部尚書之銜。
王安石罷相后，奏請神宗讓呂惠卿任參知政事，又要求召韓絳代替自己，二人堅持王安石制定的成法。呂惠卿掌握大權后，擔心王安石回朝，借辦理鄭俠案件的機會陷害王安石的弟弟王安國，又興起李士寧案件來傾覆王安石。韓絳覺察到呂惠卿的用意，秘密奏請召回王安石。
熙寧八年二月，王安石再次拜相。同年，王安石三經義寫成，加封為尚書左仆射兼門下侍郎，呂惠卿外調知陳州。王安石復相后得不到更多支持，加上變法派內部分裂嚴重，新法很難繼續推行下去。